10月9日，中山大學醫(yī)學院施莽教授團隊與阿里云李兆融團隊在《細胞》(Cell)雜志上發(fā)表論文，報告了180個超群、超過16萬種全球RNA病毒的發(fā)現(xiàn)。這是迄今為止規(guī)模最大的RNA病毒研究，大幅擴展了全球RNA病毒的多樣性。該研究將人工智能技術(shù)應用于病毒鑒定，發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)方法未能發(fā)現(xiàn)的病毒“暗物質(zhì)”，探索了病毒學研究的新路徑。

傳統(tǒng)病毒發(fā)現(xiàn)方法遇瓶頸人工智能突破“已知”探“未知”

　　病毒是地球生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，也與人類的健康密切相關(guān)。但是，目前已知的病毒種類仍十分有限，用更高效、更精準的方法發(fā)現(xiàn)和鑒定新病毒，一直是病毒學研究的基礎工作。

　　最早，人們通過分離培養(yǎng)病毒，在顯微鏡下觀察確認病毒的存在。隨著生命組學的發(fā)展，科學家們能夠利用測序技術(shù)，比較未知病毒和已知病毒核酸序列的相似性，識別和鑒定新病毒。這種方法十分依賴對病毒的既有認知。

　　然而，RNA病毒是一種高度分化、種類繁多且容易變異的病毒，尤其在面對缺乏同源性或同源性極低的“暗物質(zhì)病毒”時，這種序列同源性比對的方法很容易失靈。

使用人工智能對全球病毒圈深度挖掘并分類

　　人工智能技術(shù)的引入使突破“已知”尋找“未知”成為可能。研究中，團隊采用的核心算法LucaProt是一種能夠深度學習的Transformer模型，在大量學習病毒和非病毒基因組序列后，可以自主形成一套關(guān)于病毒的判斷標準，從而在大量的RNA測序數(shù)據(jù)集中挖掘出病毒序列。在測試中，LucaProt表現(xiàn)出極高的準確性和特異性，假陽性率為0.014%，假陰性率為1.72%。在與其他病毒挖掘工具的對比中，它也在處理較長序列的方面展現(xiàn)出優(yōu)勢。

　　“人工智能的算法模型能夠挖掘出我們之前忽略或根本不知道的病毒，這種能力在疾病防控和新病原的快速識別中尤為重要。特別是在疫情暴發(fā)時，人工智能的速度和精度可以幫助科學家更快地鎖定潛在病原體?！笔┟дf。

發(fā)現(xiàn)大量全新RNA病毒刷新全球病毒圈認知

　　利用LucaProt，研究團隊對來自全球生物環(huán)境樣本的10,487份RNA測序數(shù)據(jù)進行病毒挖掘，發(fā)現(xiàn)了超過51萬條病毒基因組，代表超過16萬個潛在病毒種及180個RNA病毒超群(相當于門或綱的分類級別)，使RNA病毒超群數(shù)量擴容約9倍。其中23個超群無法通過序列同源方法識別，被稱為病毒圈的“暗物質(zhì)”。

　　“這些病毒不僅指感染人類的病原體，還包括廣泛存在于環(huán)境中的、感染各類生物的病毒。各種動物、植物、單細胞原生生物、真菌、細菌和古菌都可能感染病毒。深入了解環(huán)境中的病毒，有助于我們更好地理解整個生態(tài)系統(tǒng)的運作機制。”論文第一作者侯新博士介紹，“此外，我們還可以利用這種方法發(fā)現(xiàn)與人類疾病密切相關(guān)的病毒，用于新發(fā)傳染病的監(jiān)測和預警?！?/p>

　　依靠數(shù)據(jù)挖掘出來的新病毒，是否會停留在數(shù)字層面？通過對新發(fā)現(xiàn)病毒的分析，科學家們對病毒圈的認知也在不斷深化。

新發(fā)現(xiàn)病毒的遺傳多樣性(黃色部分)

　　在這項研究中，團隊報告了迄今最長的RNA病毒基因組，長度達到47,250個核苷酸；發(fā)現(xiàn)了超出以往認知的基因組結(jié)構(gòu)，展現(xiàn)出RNA病毒基因組進化的靈活性；識別到多種病毒功能蛋白，特別是與細菌相關(guān)的功能蛋白，進一步表明還有更多類型的RNA噬菌體亟待探索。

　　研究指出，新發(fā)現(xiàn)的病毒分布在地球的各類生態(tài)環(huán)境中?？傮w上，落葉層、濕地、淡水和廢水環(huán)境的病毒多樣性最高。然而，在南極底泥、深海熱泉、活性污泥和鹽堿灘等極端環(huán)境中，RNA病毒的多樣性和豐度并不低，甚至在深海熱泉的高溫環(huán)境中，仍有RNA病毒在活躍復制。

　　“這項研究中，病毒的發(fā)現(xiàn)運用了人工智能的技術(shù)，但分類仍基于現(xiàn)有的體系進行。面對遠源的新病毒，現(xiàn)有的分類體系已經(jīng)顯得力不從心。未來，這一體系在門、綱等更深層次的分類上，可能會有大規(guī)模的調(diào)整?！笔┟дf，“我們的研究展示了病毒多樣性的深度，但廣度仍有待更多樣本的補充。病毒的多樣性遠超人類想象，我們目前所看到的仍是冰山一角?！?/p>

人工智能技術(shù)廣泛應用或助力破解更多科研難題

　　LucaProt雖然是一個專門為RNA病毒發(fā)現(xiàn)設計的模型，但它同時融合了對蛋白質(zhì)序列和隱含結(jié)構(gòu)信息識別的功能，也可用于蛋白質(zhì)功能的鑒定。在論文中，研究團隊開源了LucaProt模型，并通過在線網(wǎng)站分享給全球科學家。

　　“這個框架正在逐步成為該領域的前沿工具，也開始被應用到其他類型的蛋白質(zhì)鑒定和功能發(fā)現(xiàn)任務上。”阿里云生物計算總監(jiān)李兆融表示，人工智能正在逐步改變科學家解決包括病毒學在內(nèi)的各類科學問題的方式。

　　中國工程院院士、中國疾控中心傳染病溯源預警與智能決策全國重點實驗室主任徐建國院士表示，LucaProt的成功標志著人工智能算法在病毒發(fā)現(xiàn)方面的重大突破。未來，人工智能方法有望成為微生物學領域的主要工具，并可應用于病毒對人類致病性的預測。

　　上海生物信息技術(shù)研究中心主任、廣州國家實驗室李亦學研究員認為，LucaProt能夠從序列和空間結(jié)構(gòu)兩個水平上，融合提取RNA病毒基因組序列的長程相關(guān)信息和組成特征，能夠先驗地識別數(shù)據(jù)中RNA病毒組成的模式和特征，這是傳統(tǒng)的基于同源分析的進化分析方法難以企及的。因此可以看到，人工智能在解決生物學科學問題中具有更廣泛的應用潛力。

　　施莽介紹，這項研究與阿里云飛天實驗室的AI4S-生物計算團隊合作開展，他們專注于生物序列的基礎模型研究。中山大學團隊負責病毒學方面的問題，而阿里云團隊則專注于人工智能模型的開發(fā)和計算?！半p方經(jīng)?；ハ喟菰L，一起坐下來討論問題，幫助彼此理解對方不熟悉的領域?！笔┟дf，“我們希望繼續(xù)通過跨領域、緊密的科研合作，充分利用云計算和人工智能的優(yōu)勢，解決生命科學領域的重要問題。”